rhTPO一线治疗激素难耐受性ITP

专家病例夏效升，杨岚，陈协群　2017-10-13

本次病例讨论活动由中国医师协会整合血液病学专业委员会 How-I-Treat 工作组发起

讨论专家

病例简介

患者：张某某，女，64岁，主因“反复皮肤粘膜出血近4年，发现皮肤瘀斑3天”于2017年6月28日入院。

既往史：高血压病10余年，血压最高达185/115mmHg，口服降压药物控制，对皮质激素难受性差（5mg地塞米松可诱发头昏、头疼、胸闷等不良反应）；冠心病10余年，长期降脂、改善心肌供血治疗；高度过敏体质。

简明病史：2013年10月无明显诱因出现皮肤瘀斑、鼻衄，于西安市某医院按“血小板减少性紫癜”，予rhTPO、丙种球蛋白及输注血小板等治疗后，血小板最高至600×10^9/L，但不能维持，需反复住院。2014年5月始就诊于西京医院血液科，经体检、骨髓穿刺、自身抗体系列、抗心磷脂和β2-糖蛋白I抗体等检查后确诊为成人原发免疫性血小板减少症（ITP）。此后每30-40天住院治疗1次（迄今达31次），每次血小板显著减少并皮肤瘀斑、牙龈渗血、口腔血疱（有时可测不到血小板）。治疗均采用rhTPO（6-16支）联合小剂量激素（甲泼尼龙4-12mg/d或醋酸泼尼松5-15mg/d），有时输注血小板，偶尔静注低剂量丙种球蛋白。治疗1周后血小板均升至30×10^9/L以上，后继续回升，偶可高达1000×10^9/L（需抗凝处理）。近3年患者间断服环孢素、达那唑或硫唑嘌呤，疗效反应不确切。2015年9月再次骨髓检查示巨核细胞711个，颗粒型19/20个，产板型1/20个，血小板散在少见；2016年11月骨髓细胞染色体核型为46，XX [20]； FISH检查未见-5/5q-及-7/7q-；BCR/ABL与JAK2 V617F阴性。甲状腺功能正常。2017年1月于中国医学科学院血液病医院（天津）查抗血小板Ⅱb/Ⅲa、Ib/IX及Ia/IIa抗体均阴性。2017年6月始试用rhTPO联合美罗华治疗，血小板升至正常及以上后继续静注美罗华（每周100mg，共4次），但1个月后血小板仍降至个位数，需再次住院治疗。

讨论点评

李亚红

陕西省血液病防治研究所附属

医院血液内科主任

陈协群

西京医院解放军血液病专病中心主任

为什么该病例没有尝试TPO的维持治疗方案？

该患者对rhTPO的起始疗效效应缓慢，但停药后药物后续效应却较为显著，致使rhTPO的维持治疗策略难以把握。

探讨一下为什么治疗过程中该患者的血小板水平波动很大，峰值超过1000X10^9/Lmatch，最低值又很低，我们是不是可以控制？

出现该临床现象可能与患者对rhTPO的疗效反应特点（如上所述）有关，如何予以控制值得进一步探索。

从整合医学角度，可否考虑切脾治疗

患者及家属均知情拒绝

是否考虑联合中药治疗，抗病毒，养血止血，调节免疫？

采取中药等治疗ITP值得进一步研究和探讨

美罗华与TPO维持治疗效果如何？两者比较哪个更好？

因经济问题，家属前期一直拒绝美罗华治疗；美罗华与TPO维持效果之比较，目前缺少循证医学证据。

王景昌

解放军第三医院主任医师

陈协群

西京医院解放军血液病专病中心主任

rhTPO联合美罗华治疗，为何没有使用rhTPO进行维持治疗，美罗华维持治疗效果如何？两者比较哪个更好？

该患者对rhTPO的起始疗效效应缓慢，但停药后药物后续效应却较为显著，致使rhTPO的维持治疗策略难以把握；因经济问题，家属前期一直拒绝美罗华治疗；美罗华与TPO维持效果之比较，目前缺少循证医学证据。

什么情况下，rhTPO可以用于一线联合治疗？

激素不耐受时可考虑一线应用rhTPO；对于重症ITP，可酌情考虑联合rhTPO用于一线治疗。

点评

葛繁梅

延大附院血液免疫科主任

葛繁梅

对于这例女性、年龄偏大的患者，诊断为成人免疫性血小板减少症，证据确凿。并且有高血压病、冠心病十余年。

治疗方面分为急救治疗和维持治疗。当血小板下降至20×10^9/L以下时，并且有严重的皮肤粘膜出血时，需急救治疗；使用rhTPO、激素以及丙球后，该患者血小板很快达到正常水平，只是很快又复发。下面的问题是怎样才能有效维持治疗。

虽然该病例已经筛查了染色体、基因突变、自身抗体谱。抗心磷脂抗体、抗β2-糖量白I抗体、甲状腺功能等。我建议还需排除少见的感染因素：如链球菌、分子杆菌等感染。如果确实不存在任何感染的可能性，那我们需制定维持治疗方案。rhTPO治疗时血小板快速升至正常，但停药1月后血小板又降至低谷。据我的经验单用rhTPO治疗有效，停药后两周，血小板就开始明显下降。因此，我认为rhTPO的维持用药应该是两周一次（当然患者的经济情况要允许）。

对于患者有基础疾病不能使用激素或激素不能耐受的患者，rhTPO可以作为一线用药。

病例总结

陈协群教授

原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），曾称特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），是一种获得性自身免疫性疾病。发生机制为患者对自身血小板抗原的免疫失耐受，从而产生体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏和巨核细胞生成血小板受抑。临床主要表现为单纯血小板减少，多以皮肤黏膜出血为主，严重者可发生内脏出血，甚至颅内出血。ITP诊断要点为：1.至少２次血常规检查示血小板计数减少，血细胞形态无异常；2.脾脏一般不增大；3.骨髓巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍；4.须排除继发性血小板减少症。

该患者血小板数重度减少，反复发作数年，多次骨穿示巨核细胞增多并成熟障碍，脾脏不大，自身抗体、骨髓细胞染色体及相关基因检查均阴性。这些临床实验室特征符合慢性重症ITP之诊断。

ITP一线治疗药物为糖皮质激素（地塞米松或泼尼松）和/或丙种球蛋白。该患者因存在冠心病及高血压病史，对激素高度敏感，不耐受标准治疗剂量激素；另外家属也拒绝使用非医保药物丙种球蛋白。为短期内有效提升血小板数以减少重要脏器出血风险，将陕西省医保药物重组人血小板生成素（rhTPO）作为一线治疗用于该患者是一种合理的临床策略。

抑制血小板过度破坏和促进血小板生成是治疗ITP的主要策略。前者主要涉及利妥昔单抗（抗CD20单体）、免疫抑制或调节剂（硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类）以及脾脏切除等。因惧怕手术，该患者不接受脾切除治疗。利妥昔单抗可有效抑制B细胞功能，减少血小板破坏，但起效较缓慢，也不适合重症ITP的急诊治疗。再则，利妥昔单抗同样为非医保类药物，患者开始也拒绝使用。

促进血小板生成是ITP现代治疗的另一个方面。主要药物有rhTPO、TPO拟肽罗米司亭（romiplostim）以及非肽类TPO类似物艾曲波帕（eltrombopag）等。后两者作为TPO受体激动剂，可促进巨核细胞发育成熟并刺激血小板生成，但国内迄今尚无此类药物。侯明教授等报道，国产rhTPO治疗难治ITP的总有效率为65.8%。故该激素不耐受患者接受rhTPO为一线治疗，总疗程长达31次。每次治疗后PLT可升至100ｘ10^9/L以上。该患者治疗过程并未出现明显rhTPO相关副作用，但停药后血小板数不能维持，需进一步探讨符合该患者相关特征的个体化维持治疗策略。